封面新闻记者 边雪

随着人类遗传学的研究正在不断深入，每一次重大的基因组发现，都极大地改变着我们对生命和疾病的理解，或将对我们的生活带来改变。

近日，一项由西班牙巴塞罗那基因组调控中心（Centre for Genomic Regulation, CRG）主导、发表在权威期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上的研究，揭示了人类基因组中一类以前未被充分认识的突变“热点”区域，这些区域位于基因的起始点，即转录起始位点（Transcription Start Sites, TSS），是基因组中功能最重要的区域之一，序列发生变异的频率异常高。

研究人员发现，这些突变很多以早期胚胎“镶嵌体”的形式出现，能静默地遗传给后代，对我们理解癌症、脑功能障碍等遗传疾病的发生机制，构成了全新的挑战与机遇。

“热点”TSS区域极易发生突变？

长久以来，遗传学家的目光主要集中在蛋白质编码区（外显子）的突变上，因为这些突变，直接决定了蛋白质的功能。然而，基因的调控区域，尤其是启动基因表达的“开关”转录起始位点（TSS），其变异的复杂性却常被低估。

研究团队通过对全球大规模人类基因组数据的分析发现，TSS下游的前100个碱基序列，相比基因组其他区域，发生突变的概率要高出35%。

这意味着，这些序列不仅是基因组中功能最重要的区域之一，其重要性与编码蛋白质的序列（外显子）不相上下，而且它们也是极易发生突变的脆弱地带。

TSS及其邻近区域承载着启动和调节基因表达的核心指令，其功能缺失或紊乱是许多遗传性疾病和复杂疾病（如癌症）发生的根本原因。在这个关键的“功能枢纽”发现如此高的突变率，无疑对现有的遗传学模型提出了挑战，并要求我们重新评估基因变异对人类健康的影响。

“镶嵌体”早期发育的隐秘变异

这项研究的突破性在于，它成功地解释了为什么这些突变热点长期以来一直是一个“盲点”。研究团队指出，许多额外的突变发生在受孕后的最初几轮细胞分裂中。这类突变被称为镶嵌突变（Mosaic Variants），即突变只出现在体内的一部分细胞中，而非所有细胞。

传统的遗传学研究，主要关注发生在所有细胞中的突变。但研究团队发现，TSS区域的额外突变，大多发生在受精卵形成后的最初几轮细胞分裂中。这导致突变并非存在于受精卵的所有细胞，而是以“镶嵌体”的形式存在于部分细胞系中。

镶嵌突变就像一把双刃剑，可使得亲代可能无症状地携带突变，因为突变只分布在部分体细胞中，但一旦这些突变存在于生殖细胞中，它们就可能在下一代中以‘完全突变’的形式爆发出来。

对于后代而言，如果受精卵阶段就继承了这种变异，该突变将存在于其全身所有细胞，极有可能诱发遗传性疾病。这种早期发育的隐秘变异机制，有效地“躲过”了以往的基因组筛查，也解释了TSS突变热点长期以来在遗传学模型中缺席的原因。

基因组在进化中会自然“过滤”？

为了证实这一现象，研究团队采用了大规模的基因组分析方法，对来自英国生物库（UK Biobank）的约15万个人类基因组和7.5万个基因组的转录起始位点进行了详细分析。

大规模的数据分析不仅锁定了突变热点的位置，更揭示了它与人类重大疾病的深层关联。研究显示，在那些TSS发生异常突变的基因中，与癌症、脑功能以及肢体发育缺陷相关的基因受影响最为严重。这暗示着，TSS区域的稳定性对于维持关键的细胞增殖和神经发育过程至关重要。

然而，自然选择正在对这些有害突变进行“清扫”。当研究人员分析那些在人群中更古老、更常见的变异时，TSS区域的额外突变现象显著减少。这意味着携带这些突变，特别是那些与致命疾病相关的突变的个体，其生殖适应度可能较低。经过几代人的进化“过滤”，这些有害变异最终被有效地移除或被保持在极低的频率。这体现了基因组在进化压力下，对关键功能区域的自我保护和修复机制。

研究将助益遗传疾病的临床诊断

这项研究最直接的意义在于对临床遗传诊断的颠覆。

目前，遗传学家使用突变模型来建立一个“基线”：即在没有特殊病理情况下，某个基因区域预期出现多少突变。临床医生正是依据这个基线来判断一个新发现的变异是否“异常”，并以此决定其致病性的优先级。

例如，一个传统模型可能预测某TSS区域的突变基线是10个，如果观察到50个，医生会立刻将其标记为“高风险”。然而，如果正确的基线（考虑到热点效应）应该是80个，那么这50个突变实际上是低于预期的，其致病性可能被高估。

研究人员强调，将TSS突变热点及其与早期镶嵌突变的关联整合到现有的突变模型中，将极大地提高遗传诊断的准确性和效率，使临床医生能够更精确地确定哪些变异应被优先关注和研究，为未来精准医疗提升患者诊断准确率提供了重要参考。