近日，麓鹏制药迎来新的里程碑时刻。

其自主研发的1类创新药——洛布替尼片（商品名：麓可达®）在国内获批上市，为既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者带来了突破性的全新治疗选择。

在麓鹏制药联合创始人、洛布替尼专利唯一发明人陈怡博士看来，这款新药的核心价值可以用一个词来概括：显著亮点。

什么是显著亮点？陈怡认为，就是把看似矛盾对立的两种机制或特性，在同一个分子里有机地统一起来。而这，正是麓鹏制药“创新方法论”的核心体现之一。

采访中，陈怡强调，麓鹏团队领先的创新能力，不是偶然的灵感迸发，而是有一套完整的、可复制的创新方法论指导。从全球首个且唯一的“共价兼非共价”BTK抑制剂洛布替尼，到业界首个实现了疗效与On-target毒性精细平衡的Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂LP-118，麓鹏的每一个候选药物都在践行这套方法论。

陈怡博士，麓鹏制药联合创始人、首席科学家。多项肿瘤药物国际专利的发明人或共同发明人。他主导建立的BeyondX口服药物化学平台，已产出三个进入中美临床试验的候选药物。其中，洛布替尼在肿瘤和自身免疫领域均展现出同类最优潜力。

01 / 创新方法论的起点

博士课题：在化学迷宫里“排列组合”

作为公司首席科学家，陈怡的学术背景横跨化学、X射线晶体学和计算机工程。 “药物研发本质上是一个交叉学科，是多学科思维的汇合。” 陈怡认为，交叉学科背景恰恰是他从事新药研发的最大优势。而支撑其创新思维体系的根基，是他在中国科学院读博士期间就开始构建、并持续迭代完善的“创新方法论”。

1996-2000年读博期间，陈怡师从梁敬魁院士和陈小龙院士，其博士课题是设计新型的硼化物功能材料。在当时的材料科学领域，寻找新配方就像在一个巨大的化学迷宫里摸索。多种化学元素、无数种比例，谁也不知道哪个能成。

在两位院士导师的悉心指导下，陈怡没有盲目试比例，而是先研究已知功能材料的晶体结构。他发现，很多功能材料的晶体结构像搭积木，是由一些固定的“结构模块”拼成的。由此，他采用了一种创新的思路：将两种已知结构单元——RCo₅(高磁化）和RCo₃B₂(高各向异性)——进行“结构组合”，得到一类全新结构—Rm+nCo5m+3nB₂n系列层状硼化物。

从盲目试错到主动设计，这种“结构设计”的思想在当时成为探索新型硼化物功能材料的重要理论方法。2001年，梁敬魁院士、陈小龙院士与陈怡一起，系统地提出了“组合结构(combination structure)”的概念，该研究成果发表于顶级研发刊物《自然科学进展》。

回顾早年这段经历，陈怡认为：排列组合是一种非常强大的思维方式。“把两个原本普通的东西组合，就能产生重大创新。比如电池+汽车=新能源汽车。排列组合在颠覆性创新中的作用，不是制造一个新产品，而是提供一个系统性的创新搜索空间，让你从‘碰巧发现’变成有目的地穷尽可能，再选出颠覆性的那一个。”

凭借这一创新成果，陈怡获得了2000年中国科学院院长奖学金。但比荣誉更重要的，是两位导师培养了他对创新思维方式的信念和对研发数据的敏感度。那时的他或许还没深刻地意识到，这段经历最大的价值，将是用创新方法论来系统地寻找创新机会。

为了让记者更直观地理解其药物设计思路，陈怡博士在采访前专门制作了PPT，其严谨与用心，可见一斑。

02 / 创新方法论的验证

新药研发：在分子世界里“合二为一”

陈怡的这套创新方法论的价值，等到他在美国生物医药行业工作多年后又一次显现。那时，他决定创业，投身于素以“十年十亿美元”“九死一生”著称的创新药行业。

“我知道新药研发投入大、时间长、风险高，资源壁垒对于个人来说是非常高的”，陈怡回忆道。但他觉得制药行业里很多默认的“共识”，未必都是对的。像新药研发的资金壁垒，其实不一定有那么高。

为此，他给自己定了两个策略：一是选一个短平快的项目，用有限的自有资金快速验证科学假设；二是一旦假设被验证，尽快与产业对话，采取合作开发或直接转让的模式，降低资金需求。

彼时，肿瘤领域化疗是主流，但靶向药正在快速崛起。然而，两大阵营壁垒分明：化疗的坚守者认为化疗未来仍然是许多癌症治疗的基石；靶向药的拥趸则认为化疗终将被靶向药替代。

“我知道靶向药和化疗各有优点，它们不是互相取代的关系，而是可以像打仗时飞机大炮一起上那样，共同消灭癌细胞。”于是他开始思考：如果把化疗药和靶向药统一在同一个分子内，形成一个“靶向化疗”，那能不能产生一个全新作用机制的双功能新药呢？

为了验证这个科学假设，陈怡使用了他熟悉的“排列组合”策略。他把当时所有重要的传统化疗药物列了出来：苯达莫司汀、环磷酰胺、顺铂……然后又列出多个靶向药的靶点，比如EGFR、VEGFR、Bcl-Abl、HDAC、PARP……进行系统的排列组合，很快就发现了两大对立“阵营”中存在一对非常理想的组合：DNA烷化剂苯达莫司汀（Bendamustine）和HDAC抑制剂SAHA。

这就是NL-101（替诺莫司汀），全球首个将化疗与靶向融合的双靶点小分子抗癌药物，一款具有显著亮点的新药。很快，NL-101的中国权益授权给杭州民生药业，海外权益授权给跨国药企萌蒂制药。

这个项目不仅验证了陈怡的“破窗”策略，更证明了他的“创新方法论”在药物研发领域同样有效——助力他完成了“从0到1”的首次跨越。回看这一切，陈怡强调，排列组合的确非常强大，但更关键的还是需要跨过认知的壁垒。他解释说：认知的壁垒就是你以为事情“只能这样做”，而很多时候，其实可以有其他路径。创业中最大的限制不是资源，而是你默认了哪些事情是“不可能的”。

陈怡博士的微信头像至今仍是NL-101分子结构图，那是他在创新药领域首次“从0到1”跨越的标记。

03 / 创新方法论的跃升

挑战BTK靶点： 在耐药困境里“对立统一”

2018年，陈怡和业界著名的新药研发专家谭芬来博士联合创立了麓鹏制药。作为公司第一个获批上市的产品，全球首个且唯一的“共价兼非共价”第四代BTK抑制剂——洛布替尼的诞生，充分彰显了麓鹏研发团队成功采用这套创新方法论的价值所在。

“当时选择BTK这个靶点，是因为2013-2015年，BTK抑制剂伊布替尼已在临床上验证了很好疗效，是一个确定性很强的靶点。”陈怡说，“我更关注的是，它是否还有升级的空间，比如如何解决耐药，如何在机制上进行突破。”

共价BTK抑制剂分子与BTK的C481氨基酸紧密结合，就像船被锚固定在码头，结合力非常强，疗效非常持久。但它最大的问题是BTK的C481容易产生耐药突变。一旦C481突变，共价机制失效后，只能改用非共价抑制剂。但非共价抑制就像船停在码头，随着潮水退去会漂走，药效不如共价持久。

陈怡开始思考：单个癌细胞的层面，共价和非共价是矛盾对立的，因为一套DNA只能表达一种BTK，其C481氨基酸要么没有突变，要么已经突变。但如果把视角提升到患者层面呢？患者体内有大量癌细胞，有的尚未突变，有的已突变。如果同一个药物进入C481没有突变的癌细胞时表现为共价抑制，进入C481X突变型癌细胞时表现为非共价抑制，不就实现了对立矛盾的有机统一了吗？

这就是洛布替尼核心创新机制：在单一分子里，把表面上看似互相矛盾对立的共价-非共价这两种机制有机地统一起来。这种“共价兼非共价”的全新机制，不是对现有药物的优化，而是对药物作用方式的重新定义。

这也不是简单的“两个药一起吃”，而是一个“共价兼非共价”分子进入不同的肿瘤细胞后同时自动适配：C481没有突变的，共价抑制上；C481已经突变的，非共价抑制上。

“这就相当于你派了一支洛布替尼军队进去。对于不同的敌人，每个洛布替尼士兵都知道自己该怎么去打仗。”陈怡打比方说。

总结洛布替尼的药物设计和研发经历，陈怡认为，对立统一（把看起来对立的要素有机统一起来）同样是一种非常强大的思维方式。一个药物分子若能将一对看似对立的要素（如共价与非共价）有机统一起来，往往就能成为极具创新性的突破性新药。

04 / 创新方法论的核心：显著亮点

攻克Bcl-xL靶点：在疗效与毒性间“逆向平衡”

在麓鹏制药，每一个项目的立项都遵循同一个原则：显著亮点。

“显著亮点不是‘活性更强一点’‘选择性更好一点’，这些是优化，不是创新。显著亮点一般是药物作用机制层面的创新。”陈怡说。

LP-118是一个突出案例：这是一种口服Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂。Bcl-xL靶点抗肿瘤活性很强，但同时会杀死血小板，导致患者出血风险，许多公司在这个靶点上折戟。陈怡和麓鹏团队的策略是逆向思维：“既然这个问题解决不了，那我能不能退一步？既要抗肿瘤，血小板又要可控。” 由此他提出了一个关键药物设计假设：Bcl-xl抑制活性既不能太强但也不能太弱，这样既能发挥抗肿瘤效果，血小板毒性又可控。

“逆向思维就是这样。山重水复疑无路时，反过来思考就能把肿瘤疗效与血小板毒性这一对看似对立的矛盾有机地统一起来。”陈怡说。

LP-118因此成为全球首个实现抗肿瘤疗效与血小板毒性精细平衡的口服Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂。“Bcl-xL抑制活性不强不弱，刚刚好。”

05 / 创新方法论的突破

创建BeyondX：在“5规则”化学空间之外另辟地基

在小分子创新药研发领域，有一条经典规则——“5规则”。这套由俄裔药物化学家李宾斯基提出的规则，一般是指口服小分子药物的物化参数是“5”的倍数，例如分子量通常小于500，氢键给体 (包括羟基、氨基等）的数量不超过5个，氢键受体的数量不超过10个，化合物的油水分配系数的对数值 (logP) 不超过5。这套规则长期指导着口服小分子的药物设计。

但陈怡在设计和研发洛布替尼、 LP-108、 LP-118以及多个临床前小分子项目时，发现了一个反“5规则”的现象：小分子的分子量超过500，甚至达到1000时，也可能展现出优异的口服吸收。

陈怡意识到，“5规则”并非铁律，只是一个经验范围。他开始逐步总结出自己的经验规则，其中分子量不再是硬性限制，但有些其他条件必须满足。

在陈怡的主导下，最终创建了麓鹏制药独有的BeyondX超5规则口服小分子药物化学平台，并将BeyondX定位为公司的“Chemistry Foundation(化学地基)”。其战略任务，是在化学层面上实现顶层的药物设计，将“显著亮点”的药物设计从概念变为现实。

“我们的BeyondX口服小分子药物化学平台，可以大大加快‘超5规则’口服小分子新药的设计和开发。”陈怡说，“经典5规则对药物设计人员的潜意识影响很大，只有经过许多积累，才会有突然的领悟。” 目前，BeyondX口服药化平台已开发出了3个“超5规则”口服小分子临床药物洛布替尼、LP-108和LP-118。

“洛布替尼在进入临床时，我对洛布替尼的临床PK不是很确定，因为超5规则小分子比较难被口服吸收。没想到洛布替尼的临床PK数据非常好。”陈怡说。

2026年初，麓鹏制药启动针对复发或难治慢性淋巴细胞白血病的全球三期头对头临床试验，正面挑战国际制药巨头礼来公司的第三代BTK抑制剂匹妥布替尼。

“平台不是目的，是手段。”陈怡说，“最关键的是顶层思维设计——你要做什么。有了BeyondX口服药化平台，意味着只要有好想法，我们就能很快把它做出来。”

在 AI 技术深度融入药物研发的当下，药物研发的工具与范式正在快速变革，陈怡也在积极推动BeyondX平台与 AI 工具深度融合，用AI快速筛选分子组合、预测结合效果、优化成药属性，让创新方法论从 “人工探索”升级为 “AI + 人工”的协同模式，进一步提升研发效率与创新成功率，这也是麓鹏制药未来持续强化的研发方向。

05 / 创新方法论的边界

迈向未来：在“不可能”处开一扇门

麓鹏制药的创新能力，还在于团队对创新方法论的执着追求。

在麓鹏制药的研发实验室里，随处可见各种分子结构图，每一张都是一个“显著亮点”的起点。这背后，是一个世界级的研发团队和一套业界领先的创新方法论。

麓鹏制药的研发实验室里，随处可见各种分子结构图。

采访中，陈怡认为团队创新空间的大小与团队探索程度有关。创新不是灵感的偶然降临，而是一套可以被学习、被复制、被不断优化的方法。他把这套方法论总结为一些要点，例如：排列组合，是在不同维度里拓宽边界，探索更多可能；逆向思维，是在绝境困境中另辟蹊径，找到破局之路；对立统一，是在矛盾冲突里融合升华，实现质的突破……

麓鹏制药的创新方法论不仅适用于新药研发，也适用于所有需要创新的领域。陈怡建议科研人员，无论身处哪个领域，都要不断完善自己的创新方法论。“创新方法学越先进越完善，创新能力就越强。”

作为始终深耕一线的新药研发者，陈怡对药物创新始终保持着炽热的激情，这份激情不是一时的热忱，而是贯穿于从分子设计到临床转化的每一个环节，支撑他在高风险的创新药领域坚持突破、直面挑战，把一个个“不可能”的研发设想落地为惠及患者的新药。

从NL-101化疗与靶向的对立统一，到洛布替尼共价与非共价的兼收并蓄，再到LP-118疗效与毒性的精细平衡……陈怡和麓鹏团队用一个个极具创新性的药物分子证明：那些看似不可调和的矛盾，或许只是认知尚未到达的边界。

而推开边界的，不是天赋，不是运气，而是一套创新方法论。它有望为后来者打开一扇门，一扇通往“不可能”深处的创新之门。

策划：李阳 王卫国
采写：南都N视频记者 黄海珊 王道斌
摄影：南都N视频记者 钟锐钧

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