只需打 1 针，就能实现终生降脂？

昨日，NEJM 发布一项重磅研究：只需 1 针，可持久降低 LDL-C ，最高降幅达 62%。

只需 1 针，可持久降脂 62%

高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，需要依赖长期服药、反复注射来维持血脂水平。

现阶段，他汀类药物是降脂治疗的基石，但在临床实践中，部分患者即便接受最大耐受剂量治疗，LDL-C 依旧难以达标。

同时，包括 PCSK9 抑制剂在内的降脂药物的治疗持续性和依从性不理想，12 个月内停药率可达 30～50%，治疗中断更是和更差的心血管结局密切相关。

其中，价格高昂、注射不便、不良反应以及药物可及性，都是导致患者停药的常见原因。

VERVE-102 的核心思路，是通过一次性基因编辑，长期关闭肝脏中的 PCSK9 基因，从源头减少 LDL-C，进而尝试实现「打一针管一辈子」。

图源：参考资料 1

PCSK9 是目前较为明确的降脂靶点，其临床价值已在单抗、siRNA 等治疗中得到验证。

本次公布的 Heart-2 研究，是一项开放标签的 1 期试验，纳入年龄 18～70 岁、患有杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发冠状动脉疾病、且在最大耐受口服降脂治疗下 LDL-C 仍 ≥70 mg/dL 的患者。

受试者接受单次静脉输注 VERVE-102（剂量范围 0.3～1.0 mg/kg）。为降低输注相关反应风险，研究人员在给药前后为受试者使用了糖皮质激素及 H1/H2 受体拮抗剂。

本次研究纳入 35 名受试者，研究主要终点为安全性，次要终点包括药代动力学及 PCSK9、LDL-C 水平变化。[2]

结果显示，单次给药后，PCSK9 水平随剂量递增呈剂量依赖性下降：0.3 mg/kg 组平均下降 51%，1.0 mg/kg 组平均下降 88%。

LDL-C 水平也随之下降。不同剂量组的降幅分别为：0.3 mg/kg 组 9%、0.45 mg/kg 组 44%、0.6 mg/kg 组 45%、0.7 mg/kg 组 33%、0.8 mg/kg 组 51%、1.0 mg/kg 组 62%。研究者在治疗后 18 个月仍观察到降脂效果。

安全性方面，VERVE-102 在各剂量水平下耐受性良好，没有治疗相关严重不良事件或剂量限制性毒性。35 名受试者均完成给药，无人中途退出。

浙江大学医学院附属第二医院内分泌科副主任医师梁微微表示，如果未来进入临床，这类治疗可能会优先用于极高危患者。比如，已经确诊 ASCVD、在传统药物最大耐受剂量下 LDL-C 仍无法达标，或难以长期坚持治疗的患者。

基因编辑降脂，安全性存在较大考验

梁微微表示，这项研究仍是一项 1 期开放标签研究，样本量较小，核心目的为验证药物的安全性和生物学有效性。

「距离真正的临床应用，还需要更大样本的随机对照研究，以及长期安全性数据的积累。」

论文中也指出，本研究受试者不能完全代表真实世界中的高胆固醇血症患者。

首先，本研究纳入的是经过严格筛选、病情相对稳定的患者，与真实临床中更复杂的人群存在差异。

因此，早期安全性结果不能简单外推至更广泛人群，尤其是合并症更多、病情更复杂，或正在接受多种药物治疗的患者。

此外，受研究地点影响，本研究受试者以白人为主，非临床脱靶筛查也主要基于白人供体细胞。因此，对于不同遗传背景人群，VERVE-102 的安全性、编辑特异性和疗效能否完全外推，需要更多数据验证。

图源：图虫创意

与传统降脂药、PCSK9 单抗或 siRNA 药物不同，基因编辑疗法一旦发挥作用，带来的可能是长期甚至永久性的改变。前者如果出现问题，通常还可以停药或等待药效消退；而后者的可逆性明显更低。

「VERVE-102 与他汀类药物、PCSK9 抑制剂的本质区别在于，它是一种体内基因编辑疗法。」梁微微强调。

因此，即便 PCSK9 这一靶点已有较强的遗传学证据支持，仍然需关注不可逆编辑可能带来的风险、适用人群边界，以及长期监测要求。

此外，现有治疗手段已经能帮助许多患者降低 LDL-C，包括他汀、依折麦布、PCSK9 单抗和 siRNA 药物。相比之下，体内基因编辑疗法未来可能面临价格更高、监管更严格，以及长期随访的负担。

「未来在监管层面如何界定，长期随访中需要重点关注哪些安全性维度，目前还没有成熟答案，需要等待更多数据来回答。」梁微微说道。

长效降脂，已经成为新一代疗法的共同方向

事实上，VERVE-102 不是孤例。

过去几年，降脂治疗的一个重要方向，是减少给药次数、延长药物作用时间。其中，最成熟的代表之一是 PCSK9 siRNA 药物英克司兰钠注射液（Inclisran）。

英克司兰钠通过 RNA 干扰机制抑制肝细胞内 PCSK9 的合成，皮下注射给药，首剂后 3 个月加强一次，此后每半年一次。（丁香园曾进行深度报道，点击查看：全球唯一！打 1 针管半年，这款药进医保了）

英克司兰钠可使 LDL-C 降低约 50～60%，其长期疗效和安全性也已有数据支持。

不过，英克司兰钠仍是需要重复给药的 RNA 药物。它的优势在于给药间隔长、便于管理，但不会改变 DNA，也无法实现一次治疗后永久生效。

PCSK9 单抗也已经在临床中广泛应用。依洛尤单抗、阿利西尤单抗、瑞卡西单抗等药物每 2 周或每月给药一次，LDL-C 降幅约 60%，相比口服药显著延长了给药间隔，但患者仍需长期规律注射。[3]

与此同时，口服 PCSK9 抑制剂也在推进中。部分在研口服药物试图用每天口服的方式达到接近注射类 PCSK9 药物的降脂幅度。例如，口服 PCSK9 抑制剂 enlicitide decanoate 在 HeFH 患者的 3 期研究中显示，24 周时 LDL-C 降幅可达 58.2%。[4]

图源：图虫创意

每日口服虽然更方便，但仍旧难以彻底解决长期治疗中的依从性问题。

除了 PCSK9，研究者也在探索其他脂质代谢靶点的长效治疗方案。ANGPTL3 抑制剂可同时影响 LDL-C、甘油三酯等多种血脂指标。

其中，单抗药物 evinacumab 已获批用于纯合子型家族性高胆固醇血症。与此同时，针对 ANGPTL3 的 RNA 药物和基因编辑疗法也在研发中。已有早期人体研究显示，一次性 CRISPR 编辑靶向 ANGPTL3 后，可降低 LDL-C 和甘油三酯水平，但目前仍处于非常早期的阶段。[5]

纵观当前格局，长效降脂疗法大致可分为三个梯队：

1、已较成熟的长效注射药物，以 PCSK9 单抗和英克司兰钠为代表，疗效明确、可按需调整，但仍依赖长期治疗；

2、在研的口服新药，以更便捷的服药方式提升患者接受度；

3、以 VERVE-102 为代表的体内基因编辑疗法，则希望通过一次给药，长期甚至永久改变靶基因表达，从而减少甚至摆脱反复用药。

也正因如此，VERVE-102 的潜力更大，但安全性风险和监管挑战也更高。

复旦大学附属华山医院心内科教授、主任医师 李勇：

HEART-2 试验是基因工程治疗多基因/慢性疾病进入临床应用的重要一步，具有医学史意义。

其靶点选择明确：通过抑制 PCSK9 基因转录，VERVE-102 一次用药即可长期减少 PCSK9 蛋白生成，使血浆 LDL-C 稳定降低 >60%。其机制是在细胞核内借助 DNA 修复机制完成 AT 到 GC 的单碱基替换，使 PCSK9 基因转录提前终止，从而阻断 mRNA 表达。

同时，肝细胞靶向纳米颗粒递送系统的有效性和安全性已在人体中得到初步验证，标志着 PCSK9 降脂治疗从单抗、小干扰 RNA 进一步迈向基因编辑。

但 VERVE-102 需进入肝细胞核发挥作用，仍有关键问题待明确：一是脱靶风险，包括是否进入肝外组织或生殖细胞，是否引发代际遗传变异，以及是否编辑 PCSK9 以外的基因；二是基因编辑后的长期风险，包括潜在致癌性、免疫反应、肝脏安全性和不可逆编辑风险。