在追求长寿的道路上，科学家们一直在寻找能够延缓衰老的干预措施。然而，传统的衰老研究往往依赖于假设驱动的实验，效率低下且容易错过隐藏的宝藏。

过去几十年来，公开的分子研究已产生数百万测试各类干预措施的样本数据集，但这些数据很少被用于分析其对衰老的影响。如今，“衰老时钟”能够通过分子数据评估生物学年龄并预测生命结局，这为系统挖掘这一未开发资源创造了契机。

近日，应可钧博士作为第一作者兼共同通讯作者，在预印本平台 bioRxiv 发布了题为：Autonomous AI Agents Discover Aging Interventions from Millions of Molecular Profiles 的研究论文。

该研究开发了一个名为 ClockBase Agent 的 AI 智能体平台，集成了 40 多个衰老时钟模型，利用多个 AI 智能体，自主分析数百万人类和小鼠的分子组学数据，从中挖掘被原始研究者遗漏的年龄调控效应，发现了 500 多个能显著降低生物学年龄的干预措施，进一步实验验证显示，其中发现的抗衰老化合物 Ouabain 能够有效延缓老年小鼠的衰弱进程、减轻神经炎症并改善心脏功能。

ClockBase Agent 创立了衰老研究新范式：专业 AI 智能体系统性重分析已有研究，自主识别年龄调控干预方案，这将彻底改变我们从已有数据中提取生物学洞见的方式，助力人类健康寿命和长寿研究。

David Baker 教授（左），应可钧（右）

应可钧，本科毕业于中山大学，博士毕业于哈佛大学，导师为著名抗衰老研究专家 Vadim Gladyshev 院士，目前在斯坦福大学 Tony Wyss-Coray 教授实验室和华盛顿大学 David Baker（2024 年诺贝尔化学奖得主）实验室进行博士后研究。

衰老研究的困境与转机

衰老是慢性疾病和死亡的主要风险因素，但系统性地识别能够改变衰老轨迹的干预措施仍然有限。过去几十年，公共数据库，例如基因表达综合库（GEO）积累了数百万分子样本，但这些数据最初是为研究疾病机制或药物反应而设计的，很少被用于分析对衰老影响。这就好比我们早已拥有一座金矿，却只挖了表面一层——大部分潜在价值被埋没了。

与此同时，机器学习的发展催生了“衰老时钟”（Aging Clock），这些算法能够从分子数据（例如 DNA 甲基化或基因表达水平）中预测生物学年龄，甚至关联健康结局。例如，有些衰老时钟可以估算死亡率风险，有些则能够捕捉衰老的动态速率。但以往，这些工具大多被用于小型研究，缺乏大规模系统应用。

ClockBase Agent 的诞生改变了这一局面。

研究团队整合了超过200万个人类和老鼠的 DNA 甲基化及 RNA-seq 样本，应用了 40 多种衰老时钟模型，进而构建了迄今为止最全面的生物学年龄图谱。这不仅包括常见的甲基化时钟，还涵盖了转录组时钟，能够从基因表达数据中推断年龄相关变化。

AI 智能体如何自主挖掘衰老秘密

ClockBase Agent 的核心是一个多 AI 智能体系统，它能够像专业生物信息学家一样工作：自动解析实验数据、生成假设、选择统计方法、进行文献回顾，并生成科学报告。就像有着一群不知疲倦的助手，每天扫描数千个数据集，寻找与衰老相关的模式——这就是 AI 智能体的威力。

具体来说，该系统包含三个核心智能体：

Coding Agent：负责写代码、处理数据并运行代码，根据样本大小和实验设计选择合适的统计模型。

Reviewer Agent：从多个维度（例如生物学合理性、实验质量、新颖性等）评估干预措施，生成综合分数以优先考虑有前景的抗衰老候选物。

Report Agent：将发现与衰老生物学文献结合，提供机制解释，将 Coding Agent 和 Reviewer Agent 的结果进行整合，生成具有高可读性的科学报告。

研究团队分析了 43602个干预-对照组比较，涵盖了遗传扰动、药物处理、环境暴露和疾病模型。结果令人震惊：5756 个（13.2%）干预显示出显著的年龄调节效应，其中有 500 多个能显著降低生物学年龄，例如，Ouabain、KMO 抑制剂，非诺贝特以及 NF1 基因敲除，都表现出抗衰老潜力。

关键发现：从数据中提炼出的衰老规律

大规模系统分析揭示了一些有趣模式：

疾病状态加速衰老：疾病模型（例如缺血再灌注损伤或病毒感染）中有 24.3% 显示出显著效应，且大多加速衰老，这与常识一致。

遗传干预的策略差异：功能缺失（例如基因敲除）比功能增益（例如基因过表达）更可能延缓衰老。例如，基因敲除干预的抗衰老比例是基因过表达的 1.85 倍，提示了降低基因活性可能比增加活性更安全有效。

干预措施更以促衰老而非抗衰老：在 FDA 已批准的药物中，发现了 78 种具有抗衰老效应，例如雷帕霉素和二甲双胍，但更多药物（136种）意外地显示出促衰老效应，提醒我们现有药物可能有未知副作用。

这些发现不仅验证了衰老时钟的生物学相关性（通过富集分析显示干预措施集中在衰老相关通路如细胞衰老和长寿调控），还与独立数据库（例如 GenAge 和 DrugAge）高度一致，证明了方法的可靠性。

实验验证：Ouabain 的抗衰老效果

理论预测需要实验验证。研究团队选择了 AI 筛选的最优化合物——Ouabain，进行进一步验证。

Ouabain（哇巴因）是一种从植物中提取的强心苷类化合物，主要存在于夹竹桃科植物（例如非洲箭毒木）中，其通过抑制细胞膜上的钠钾泵（Na⁺/K⁺-ATP酶），增加细胞内钙离子浓度，从而增强心肌收缩力，此前其从未被深入研究过抗衰老作用。

在老年小鼠（26 月龄）中，间歇性注射 Ouabain 三个月后，结果显示：

衰弱指数降低：治疗组小鼠的衰弱指数没有增加，而对照组显著上升，意味着 Ouabain延缓了健康恶化；

心脏功能改善：心脏输出量提高，符合 Ouabain 作为强心苷的预期作用；

神经炎症减轻：大脑海马区小胶质细胞形态更健康，提示了其具有神经保护效应。

这些结果在分子层面也得到了支持：转录组年龄（tAge）预测显示，Ouabain 降低了老年小鼠生物学年龄。此外，Ouabain 还显著提高了 Nrep 基因表达水平，而该基因编码的神经元再生相关蛋白是异体共生对老年小鼠产生返老还童效果的关键因素之一。模块特异性多组织时钟进一步揭示了 Ouabain 抗衰老作用的多种途径，包括与炎症、mRNA 剪接、Nrf2 和干扰素信号转导、翻译、脂质代谢以及氧化磷酸化相关的途径。

意义与未来展望

ClockBase Agent 代表了衰老研究范式的转变：从假设驱动到数据驱动。它展示了 AI 如何从现有数据中“再挖掘”新知识，自主识别年龄调控干预措施，加速药物发现。该平台目前已公开可用，允许任何研究者查询干预措施的影响，促进长寿医学的民主化。

总的来说，这项研究证明了 AI 与人类合作的力量——不仅能验证已知长寿药物，还能发现新的候选药物。随着数据不断增长，AI 智能体可能成为衰老研究的标配工具，帮助我们更接近健康长寿的梦想。